Den briljanta fysikern J. Robert Oppenheimer rekryteras under andra världskriget av general Leslie Groves för att leda det hemliga Manhattanprojektet med det ultimata målet att utveckla världens första kärnvapen innan Nazityskland hinner före. På det avskilda laboratoriet i Los Alamos samlas landets främsta forskare för att lösa tillsynes omöjliga vetenskapliga gåtor, vilket efter år av intensivt arbete kulminerar i det historiska Trinitytestet och de efterföljande fällningarna över Hiroshima och Nagasaki.

När kriget är över förändras Oppenheimers roll radikalt från hyllad nationalhjälte till en djupt plågad man som kämpar med de oanade moraliska konsekvenserna av sin skapelse. Under det kalla krigets framväxt och den växande McCarthy-eran dras han in i en hätsk politisk klappjakt där hans tidigare kommunistiska kopplingar och motstånd mot utvecklingen av vätebomben används för att systematiskt krossa hans inflytande och karriär i en brutal uppgörelse bakom stängda dörrar.