Tillvaron på sjukhuset präglas av hans svåra fysiska smärta i benet, ett kroniskt tablettmissbruk och hans ständiga konflikter med sjukhusdirektören Lisa Cuddy. Hans enda riktiga förtrogne är onkologen James Wilson, som trots Houses manipulativa natur fungerar som hans samtalspartner och motpol i vardagen.

Arbetet kretsar kring att lösa extremt svårdiagnostiserade och medicinskt unika gåtor som alla andra läkare har gått bet på. Utredningen sker genom intensiva och ofta regelvidriga metoder där teamet bryter sig in hos patienterna och testar vilda hypoteser, vilket i sista stund brukar leda fram till den oväntade diagnosen.