Gruppen leds motvilligt av den plågade ryggkirurgen Jack Shephard, vars rationella tänkande ständigt ställs på prov av mystiska händelser och konflikter inom gruppen. Till persongalleriet hör en brokig skara karaktärer med mörka förflutna, däribland den mystiske före detta soldaten John Locke, den gravida unga tjej som heter Claire, den charmige men bedräglige James "Sawyer" Ford, samt den före detta brottslingen Kate Austen.

Dramatiken byggs upp av öns övernaturliga mysterier, konfrontationer med andra fientliga invånare som kallas "de andra", och tillbakablickar som avslöjar karaktärernas hemligheter före kraschen. Ön visar sig vara långt ifrån vanlig, fylld av dolda anläggningar, vetenskapliga experiment och gåtor som hotar att sluka dem alla.